近日，中国医学科学院血液病医院研究团队及中山大学医学院研究团队在《细胞·干细胞》在线发表文章，围绕“效率”和“药效”，开发了人多能干细胞（hPSC）定向嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）高效诱导分化体系，并通过联合激活固有-适应性免疫反应实现了hPSC-CAR-M的体内强劲抗肿瘤效应。
“相比T细胞，巨噬细胞（M）在实体瘤微环境中不仅具有较强的肿瘤组织浸润能力，还具有促进抗原提呈和增强T细胞杀伤活性的作用。”论文共同通讯作者之一、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）所院长程涛教授表示，因此，基于CAR-M的免疫细胞疗法是攻克实体瘤的重要途径。
据了解，hPSC具有自我更新和多向分化潜能且易于基因编辑，为“现货型”CAR-M的制备提供了可能。当前，hPSC分化产生CAR-M的相关方法存在周期长、产量低和细胞功能差等难题。如何高效地将hPSC诱导分化为具有强抗肿瘤活性的CAR-M，是hPSC-CAR-M疗法转化应用的关键。
团队在前期研究的基础上，优化开发了一套hPSC定向巨噬细胞高效分化单层诱导体系。该体系可在2—3周内诱导单个hPSC产生6000个左右的巨噬细胞，相比现有体系效率提升100倍以上。
在肿瘤靶向杀伤潜能上，团队发现hPSC-CAR-M不仅能吞噬和杀伤血液肿瘤细胞，而且能够杀伤乳腺癌和卵巢癌细胞。
此外，团队发现hPSC-CAR-M具有较强的体内持久性（>60天）和肿瘤浸润性。进一步优化后，团队证明，联合单磷酰脂质A（MPLA）和干扰素γ（IFN-γ）体内注射，可以激活固有免疫反应重新极化hPSC-CAR-M，从而增强hPSC-CAR-M体内抗肿瘤功能，包括显著降低小鼠肿瘤负荷和延长生存期。
团队还探索了hPSC-CAR-M能否通过激活T细胞启动适应性免疫应答来进一步增强抗肿瘤效应。研究发现，联合hPSC-CAR-M共同输注的T细胞能获得脱颗粒潜能，并产生体外肿瘤杀伤能力。同时，通过淋巴瘤异种移植小鼠模型，团队发现联合T细胞输注能进一步增强hPSC-CAR-M体内抗肿瘤疗效。为了进一步评价hPSC-CAR-M的抗实体瘤作用，团队还构建了人乳腺癌和卵巢癌异种移植小鼠模型，并发现联合激活固有-适应性免疫可显著降低实体瘤负荷和延长小鼠生存期。
“该研究提供了可显著提升hPSC-CAR-M分化效率和抗肿瘤活性的新策略，为探究CAR-M肿瘤免疫治疗奠定了方法学和理论学基础，具有较大的转化应用前景。”程涛表示。
